Ведение больных урогенитальным трихомониазом с позиции доказательной медицины

В.И.Кисина

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова (ректор – акад. РАН и РАМН М.А.Пальцев)

Несмотря на то что возбудитель урогенитального трихомониаза T. vaginalis описан Донне в 1836 г., исследование роли простейших в патогенезе воспалительных урогенитальных заболеваний не проводилось до начала XX века.

Основополагающие знания биологии, морфологии, факторов вирулентности и иммунологии T. vaginalis, а также разработка лабораторных методов идентификации возбудителя получены в последние 60–70 лет, однако до настоящего времени механизмы патогенеза урогенитального трихомониаза остаются недостаточно изученными.

Интерес исследователей и клиницистов к данной проблеме обусловлен не только широким повсеместным распространением урогенитального трихомониаза – наиболее часто регистрируемой инфекции, передаваемой половым путем (ИППП), но и доказанной ролью T. vaginalis, как кофактора ВИЧ-инфекции и рака шейки матки.

Вопрос о значении трихомонадной инфекции в патологии беременности является противоречивым. Так, при исследовании 13 816 беременных, относящихся к различным этническим группам, с помощью культивированного метода T. vaginalis выделены у 12,6% пациенток. В результате многовариантного анализа установлена коррекция между наличием трихомонадной инфекции и преждевременными родами, а также низкой массой тела новорожденных у 11% чернокожих, у 1,6% латиноамериканских и у 1,5% женщин белой расы (M.Cotch, 1997).

В то же время в обзоре данных, представленных в регистре исследований беременности и родов, а также в Кокрановском регистре контролируемых испытаний, проведенных в период до 22 декабря 1999 г., не было установлено влияния урогенитального трихомониаза на исход беременности – беременным назначали метронидазол в однократной дозе 2 г (A.Galmezoglu, 2000).

В мире ежегодно регистрируется более 170 новых случаев урогенитального трихомониаза, уровень выявления которого зависит от различных факторов: возраста, пола, сексуальной активности, форм половых контактов, методов получения клинического материала и лабораторной идентификации T. vaginalis и др. (D.Petrin и соавт., 1998).

Лабораторные методы идентификации T. vaginalis (с позиции доказательной медицины)

Примечание. * – включает исследование нативного или/и окрашенного препарата; ** – эффективность составляет 60%.

Отдельно хотелось бы остановиться на методах лабораторной идентификации T. vaginalis, так как верификации диагноза урогенитальный трихомониаз, относящегося в соответствии с МКБ- 10 к ИППП, базируются на основании обнаружения типичных форм T. vaginalis. Несмотря на существование различных методов лабораторной идентификации T. vaginalis, современные международные рекомендации по ведению больных ИППП и отечественный протокол “Урогенитальный трихомониаз” (утвержден МЗ РФ 14.01.05) содержат лишь два метода исследования: микроскопический (исследование нативного и окрашенного препарата) и культуральный; при этом в юридических целях у детей установление диагноза базируется на результатах культурального выявления T. vaginalis (см. таблицу).

Другим вопросом, требующим обсуждения, является различие точек зрения на классификацию урогенитального трихомониаза. До настоящего времени в литературе некоторыми авторами используется отечественная классификация 1976 г., в которой различались свежий (острый, подострый, торпидный) и хронический урогенитальный трихомониаз, при этом критерием свежей и хронической форм являлась длительность заболевания: до 2 мес или более 2 мес соответственно. Ряд авторов до сих пор полагают необходимым использовать данную классификацию (считая ее клинической) при выборе методов лечения больных урогенитальным трихомониазом, в то время как мировым медицинским сообществом в 1989 г. проведена международная конференция, итогом работы которой явилось принятие МКБ-10 (в России введена в 1995 г.). Действительно, целью МКБ-10 является эпидемиологический анализ и оценка качества оказания медико-санитарной помощи. Действительно и то, что воспалительный процесс трихомонадной этиологии может иметь различное течение в зависимости от ряда факторов: вирулентность T. vaginalis, состояние иммунологической реактивности макроорганизма и др.

Так, при остром трихомонадном вульвовагините (наиболее частой форме заболевания у женщин) отмечаются обильные желто-зеленые выделения из половых путей с неприятным запахом. Превалирующими субъективными симптомами при данной форме трихомониаза являются зуд, дизурия, диспареуния, реже – боли в нижней части живота (5–12% наблюдений). При физикальном обследовании определяются гиперемия, отечность слизистой оболочки, иногда – эрозивные элементы в области промежности. Патологические изменения в области протоков парауретральных и/или больших вестибулярных желез встречаются реже. При кольпоскопическом исследовании у незначительного числа пациенток (2–5%) на слизистой оболочке влагалища и влагалищной части шейки матки определяются точечные геморрагии, которые описываются как симптом “клубничной/земляничной” шейки матки, при этом очаги поражения при окраске 3% раствором Люголя являются йодонегативными. Клинические признаки заболевания характеризуются цикличностью и более выражены до и после менструального кровотечения.

При хроническом течении трихомонадного вагинита/вульвовагинита определяется умеренная гиперемия слизистой оболочки, зуд в области наружных половых органов, диспареуния, при этом вагинальные выделения могут быть скудными и иметь слизистый характер. Данная форма заболевания является наиболее опасной в эпидемиологическом отношении.

У 25–50% женщин, инфицированных T. vaginalis, отсутствуют субъективные симптомы заболевания, при этом изменения состава вагинальной микрофлоры и уровня рН вагинального экссудата отсутствуют. Однако в последующие 6 мес в 50% наблюдений клинические признаки трихомонадной инфекции появляются. Осложнениями урогенитального трихомониаза у женщин являются воспалительные заболевания органов малого таза: сальпингит, сальпингоофорит, пиосальпинкс, эндометрит в различных сочетаниях.

У мужчин в значительной части наблюдений отмечается субъективно асимптомное течение трихомонадной инфекции, однако описан острый трихомонадный уретрит, характеризующийся дизурией, умеренной отечностью и гиперемией, скудными уретральными выделениями и/или жжением после полового контакта. Осложнения трихомониаза у мужчин включают простатит, баланопостит, эпидидимит.

Резюмируя краткое описание клинических вариантов течения трихомонадной инфекции, можно с уверенностью утверждать, что разовые и суммарные дозы этиотропных препаратов при урогенитальном трихомониазе зависят от наличия или отсутствия осложнений заболевания, а не от длительности течения воспалительного процесса.

К настоящему времени методы терапии урогенитального трихомониаза четко разработаны на основании принципов доказательной медицины. Согласно современным представлениям доказательная медицина – это “сознательное, четкое и беспристрастное использование лучших из имеющихся доказательных сведений для принятия решений о помощи конкретным больным” (D.Sacken и соавт., 1996).

Существует несколько уровней доказательности эффективности того или иного метода (препарата):

А – доказательства, полученные в проспективных рандомизированных исследованиях;

В – доказательства, полученные в больших проспективных, но не рандомизированных исследованиях;

С – доказательства, полученные в исследованиях на большой группе;

D – доказательства, полученные в исследованиях на ограниченном числе больных;

Е – доказательства, полученные на отдельных больных.

Соответственно доказательным уровням построена шкала оценки доказательств их убедительности:

А – доказательства убедительны: есть веские доказательства предлагаемому утверждению;

В – относительная убедительность доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение;

С – достаточных доказательств нет: имеющиеся доказательств недостаточны для вынесения рекомендаций, но они могут быть даны с учетом иных обстоятельств;

D – достаточно отрицательных доказательств: имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного лекарственного средства в определенной ситуации;

Е – веские отрицательные доказательства: имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить лекарственное средство или методику из рекомендаций.

В указанных документах различаются рекомендации и альтернативные методы терапии.

Препараты, эффективные в отношении T. vaginalis, относятся к одной группе нитроимидазолов, активность которых проявляется в анаэробной среде. Как при наличие T. vaginalis, так и при наличии анаэробных бактерий (например, при бактериальном вагинозе), нитроимидазолы проникают через клеточную стенку простейших.

Минимальная подавляющая концентрация метронидазола в аэробных условиях равна 1,1 мкг/мл, в анаэробных – 0,1–7 мкг/мл; максимальный уровень содержания метронидазола в сыворотке в крови после однократного перорального приема 500 мг препарата определяется через 1–3 ч. При интравагинальном применении метронидазола в таблетированной форме максимальная концентрация препарата в сыворотке крови составляет лишь 20% от аналогичных показаний при приеме его внутрь. К слову сказать, все действующие международные рекомендации предполагают обязательное системное лечение урогенитального трихомониаза в отличие от других заболеваний (клинических синдромов), входящих в группу “вагинальных инфекций”. В упомянутых Европейских стандартах (2003 г.) в перечне рекомендуемых схем применения метронидазола (как, впрочем, и бактериального вагиноза) указаны:

I. Метронидазол по 400–500 мг внутрь 2 раза в сутки (продолжительность лечения 5–7 дней).

II. Метронидазол 2,0 г однократно внутрь.

Аналогичные схемы лечения урогенитального трихомониаза предлагаются в руководстве “Гинекология от 10 учителей” под редакцией С.Кемпбелла и Э.Юнги (2003 г.): авторы рекомендуют метронидазол 2 г однократно или 400 мг дважды в сутки в течение 5 дней (при безуспешности лечения: по 400 мг трижды в сутки, при этом возможно внутривенное ведение препарата).

В результате проведенного метаанализа установлено, что микробиологическая эффективность как курсовых, так и одноразовой методик лечения достигает 90% (H.Snygar и соавт., 2004). При анализе работ, представленных в Кокрановском регистре контролируемых испытаний и в базах данных MEDLINE и EMBASE (в обзор включены 52 рандомизированных и квазирандомизированных исследования), была установлена более высокая эффективность однократной дозы (2 г) метронидазола (A.Gulmerogta, F.Forna, 2000).

Побочные эффекты метронидазола (как и других препаратов группы нитроимидазолов) включают металлический вкус во рту, диспепсию, поражение центральной нервной системы, при этом более чем в 50% наблюдений их отмечают при применении однократной дозы 2 г препарата.

Препарат обладает способностью преодолевать плацентарный барьер, в связи с чем большинство исследователей не рекомендуют его назначение в период беременности. Однако в Европейских стандартах диагностики и лечения ИППП (2003 г.) указывается на возможность применения метронидазола в любом триместре беременности и в период лактации, однако в подобных клинических ситуациях рекомендуется избегать назначения высоких доз препарата.

Метронидазол характеризуется низким риском возникновения врожденных пороков плода. Проведено популяционное исследование методом “случай-контроль” с целью оценки частоты и характера врожденных аномалий, связанных с пероральным приемом метронидазола на различных сроках беременности. В исследование были включены 30 663 женщины, родившие здоровых детей, и 17 300 женщин, родивших детей с врожденными пороками. При анализе полученных данных не обнаружено клинически значимой корреляции между применением орального метронидазола и врожденными аномалиями (A.Creirel, M.Rockenbaner, 1998).

Несмотря на высокую эффективность разработанных методов лечения урогенитального трихомониаза, в ряде наблюдений отмечают неудачи терапии. Наиболее частой причиной данного феномена является несоблюдение режима лечения или реинфекция от нелеченых (или неадекватно леченных) половых партнеров.

Ряд исследователей при анализе наблюдений неэффективности лечения трихомониаза указывают на возможность резистентности T. vaginalis к метронидазолу. Причиной резистентности могут являться мутации аэробных и анаэробных механизмов метаболизма T. vaginalis (Pertin Dino, 1998). В случаях неудачного лечения следует повторить курс терапии с использованием более высоких разовых или/и курсовых доз метронидазола, т.е. в каждом конкретном наблюдении клиницисты могут пользоваться различными алгоритмами лечения больных.

Рекомендации Центра по контролю ИППП (США) в подобных клинических ситуациях предлагают назначать метронидазол по 2 г 1 раз в сутки в течение 3–5 дней.

Европейские стандарты (2003 г.) рекомендуют провести эмпирическое лечение эритромицином или амоксицилином для эрадикации (снижения количественного содержания) b-гемолитического стрептококка перед повторным назначением метронидазола.

Отдельно следует остановиться на вопросе диспансеризации больных, успешно пролеченных по поводу урогенитального трихомониаза. Приказ МЗ РФ №286 от 07.12.93 в настоящее время отменен, в связи с чем ведение больных осуществляется в соответствии с протоколом “Урогенитальный трихомониаз” (14.01.2005). Одновременно с данным протоколом Министерством здравоохранения и социального развития РФ утверждены стандарты оказания амбулаторно-поликлинической помощи больным с различными заболеваниями, включая урогенитальный трихомониаз. Данные стандарты представляют собой описание (в табличной форме) минимального объема оказания бесплатной медицинской помощи гражданам, имеющим право на социальные льготы. В раздел лечения указанного стандарта также включен метронидазол, являющийся действительно препаратом выбора при лечении урогенитального трихомониаза.

Дальнейшие исследования по проблемам повышения эффективности лечения урогенитального трихомониаза должны быть сосредоточены на разработке стратегий, направленных на предупреждение реинфицирования от нелеченых половых партнеров, синтез новых противотрихомонадных средств, создание вакцины для профилактики трихомонадной инфекции, изучение механизмов резистентности T. vaginalis к препаратом группы нитроимидазолов.

Литература

1. Гинекология от 10 учителей под ред. С. Кемпбелла и Э.Ш.Монга. Семнадцатое издание МИА. М., 2003, с. 215.

2. Cotch MF. Trichomonas vaginalis associated with low birth weight and preterm delivery. Sex Transm Dis 1997; 24 (G): 353–60.

3. Creirel AE, Rockenbaner M. A population based case-control teratologic study of oral metronidarole treatment during pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105 (3): 322–7.

4. Gulmerogta AM, Forna F. Interventions for treating trichomoniasis in women. Cochrane Data Base Syst Rev 2000; 2: CD000218.

5. Laga M, Alary M, Nzila N et al. Condom promotion, sexyally transmitted disease treatment, and declining incidence of HIV-1 infection in female Zairian sex workers. Lancet 344: 246–8 (Medline).

6. Petrin D, Delgaty K, Bhatt R, Garber G. Clinical and Microbiological Aspects of Trichomonas vaginalis. Clin Microbiol Rev April, 1998; 11 (2): 300–17.

7. Sackett DL, Rosenberg MC, Gray YAM et al. evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMY 1996; 312: 71–2.

8. Snygar H, Sena C, Hodds M, Cohen MS. Sex Transm Infect 2004; 80: 91–5.