Общие подходы к терапии инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами Trichomonas vaginalis

Основным средством терапии урогенитального трихомониаза является препарат группы 5-нитроимидазолов метронидазол. Однако до 9,5 % случаев инфекции вызывается устойчивыми к метронидазолу штаммами возбудителя, что привадит к неэффективности лечения. Отсутствие 100 %-но эффективных схем эрадикэции Trichomonas vaginalis При резистентности микроорганизма к метронидазолу затрудняет выбор тактики ведения пациентов с указанной патологией и способствует использованию нерациональных и небезопасных препаратов, а также их комбинаций. В обзорной статье представлены данные о распространенности и механизмах резистентности Trichomonas vaginalis к метронидазолу и изложен современный взгляд на проблему лекарственной терапии трихомонадной инфекции, вызванной устойчивыми к метронидазолу штаммами возбудителя.

Клиническая значимость урогенитального трихомониаза

Урогенитальный трихомониаз (УГТ) вызывается простейшим одноклеточным паразитом Trichomonas vaginalis и является в настоящее время одной из наиболее распространенных в мире инфекций, передающихся половым путем (ИППП). По данным ВОЗ, трихомониазом ежегодно заболевают от 170 до 200 млн человек [1]. Согласно данным отечественной статистики, в 2004 г. в Российской Федерации зарегистрировано 350 094 новых случая трихомониаза, что составило 43,8 % от всех выявленных ИППП [2].

Трихомонадная инфекция поражает органы мочеполовой сферы как женщин, так и мужчин, причем до половины случаев инфекции протекают бессимптомно. Однако даже в отсутствие клинических проявлений инфицирование Т. vaginalis может приводить к неблагоприятным последствиям. Так, показана связь между УГТ и развитием рака шейки матки, воспалительных заболеваний органов малого таза и бесплодия. Трихомонадная инфекция значимо повышает предрасположенность к заражению другими ИППП, в т. ч. ВИЧ-инфекцией [3].

Существенно, что трихомониаз относительно редко протекает как моноинфекция. У большинства пациентов (70-90 %) Trichomonas vaginalis входит в состав ассоциатов микроорганизмов, наиболее часто включающих микоплазмы (47,3 %), гонококки (29,1 %), гарднереллы (31,4 %), уреаплазмы (20,9 %), хламидии (18,2 %) и грибы (15,7 %) [4]. Одним из факторов, обусловливающих формирование подобных ассоциатов, является способность трихомонад осуществлять незавершенный фагоцитоз различных микроорганизмов и вирусов, создавая резервуар патогенной флоры в организме и защищая ее от воздействия факторов иммунной системы и лекарственных средств (ЛС) [5]. В силу вышеуказанного излечение от трихомонадной инфекции приобретает особую важность, поскольку ее присутствие может стать причиной неэффективности терапии и рецидива других ИППП.

Фармакотерапия трихомониаза и возможные причины ее неэффективности

Основными средствами терапии трихомонадной инфекции с момента внедрения в клиническую практику в 1960 г. метронидазола являются препараты группы 5-нитроимидазолов (5-НИ), причем метронидазол до сих пор остается наиболее широко применяющимся ЛС из их числа [6]. Препараты группы 5-НИ не только входят в отечественные и международные рекомендации по лечению трихомониаза (см. таблицу), но и являются единственным классом ЛС, эффективность которых при данной патологии не подвергается сомнению. Так, эффективность системной терапии трихомонадной инфекции метронидазолом достигает при одновременном лечении сексуального партнера 95 % [10), тинидазолом - 90-100 % [11]. Однократный прием препаратов в дозе 2 г считается предпочтительным, поскольку сопровождается уменьшением их курсовой дозы, повышением комплаентности и снижением риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [3].

Таблица. Рекомендуемые схемы лечения трихомонадной инфекции у взрослых небеременных лиц

Невысокая эффективность и/или высокая токсичность ЛС других групп, в т. ч. применявшихся до появления 5-НИ, не позволяют рекомендовать их в настоящее время для использования при трихомонадной инфекции, что ограничивает спектр средств этиотропной терапии трихомониаза одной фармакологической группой, создавая при их неэффективности существенные затруднения в выборе тактики ведения пациентов.

Неэффективность терапии урогенитального трихомониаза может быть обусловлена целым рядом факторов, связанных с особенностями как пациента, так и возбудителя. К числу наиболее частых причин неэффективности лечения большинство авторов относят недостаточно высокую комплаентность пациентов и реинфекцию, хотя в отдельных статьях ведущее место отводится резистентности Т. vaginalis к метронидазолу. Среди других возможных причин подобного исхода терапии указывают недостаточную абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте, низкую степень его доставки в урогенитальные органы, инактивацию микрофлорой влагалища, а также низкую концентрацию цинка в плазме крови [3, 12].

Согласно имеющимся данным, частота рецидивов трихомониаза после терапии препаратами группы 5-НИ составляет 20-40 % [5], причем основной причиной возникновения рецидивов является реинфекция, частота которой может достигать 36 % [12]. Кроме того, даже после успешной эрадикации трихомонад воспалительный процесс может сохраняться, поддерживаясь сопутствующей микрофлорой и создавая у врача ложное представление о неэффективности лечения.

Поскольку две из основных причин неэффективности терапии УГТ - низкая комплаентность и реинфекция -относительно легко поддаются коррекции, наибольшие затруднения вызывает ведение пациентов, инфекция у которых вызвана резистентными к метронидазолу штаммами Trichomonas vaginalis.

Эпидемиология и механизмы резистентности Т. vaginalis к метронидазолу

Первые случаи резистентности Т. vaginalis к метронидазолу были зарегистрированы еще в 1962 г. [13]. Поданным Центров по контролю за заболеваниями (CDC, США), в 1989 г. до 5 % всех клинических изолятов Т. vaginalis в той или иной степени обладали устойчивостью к данному препарату. При этом необходимо отметить, что уровень устойчивости большинства штаммов был сравнительно низким и лишь отдельные изоляты были высокорезистентными [3]. Указанная тенденция сохранялась и в последующие годы. Так, тестирование 126 клинических штаммов Т. vaginalis, выделенных в 2004-2005 гг., выявило резистентность к метронидазолу у 9,5 % изолятов, причем ее уровень был низким у 7,9 % штаммов, средним или высоким - у 1,6 % [14].

Устойчивость трихомонад к метронидазолу тесно связана с универсальным для всего класса 5-НИ механизмом действия препарата. Эти ЛС сами по себе не обладают цитотоксичностью. Их эффект основан на способности простейших внутриклеточно восстанавливать нитрогруппу препаратов с образованием метаболитов, которые повреждают ДНК, оказывая тем самым бактерицидный эффект. Активация 5-НИ происходит в гидрогеносомах Trichomonas vaginalis (органеллах, заменяющих митохондрии и принимающих участие в синтезе АТФ) с участием пируват-ферредоксин оксидоредуктазы, гидрогеназы и других ферментов [3].

В основе формирования устойчивости трихомонад к 5-НИ лежит нарушение процессов превращения препаратов в активные метаболиты. В зависимости от вида метаболизма, вовлеченного в процесс, резистентность подразделяется на аэробную и анаэробную. Точные механизмы реализации устойчивости до конца не выяснены, однако, согласно имеющимся данным, при аэробной резистентности у трихомонад ингибируется транскрипция гена, кодирующего синтез ферредоксина, а при анаэробной наблюдается полное отсутствие или снижение активности пируват-ферредоксин оксидоредуктазы и гидрогеназы [3,15].

Аэробная резистентность является основным клинически значимым механизмом устойчивости Т. vaginalis к метронидазолу. Уровень резистентности "диких" штаммов возбудителя варьируется в зависимости от степени нарушения вышеуказанных метаболических процессов. Показана возможность развития аэробной резистентности in vivo у пациентов, получавших терапию стандартными дозами метронидазола в течение коротких периодов времени. Данный тип in vitro резистентности может быть получен путем культивирования трихомонад на средах, содержащих сублетальные концентрации препарата [3].

Анаэробная устойчивость выявляется преимущественно у лабораторных штаммов, хотя существуют отдельные сообщения о выделении подобных высокорезистентных изолятов в клинической практике [16]. Данный тип устойчивости развивается in vitro при культивировании штаммов Т. vaginalis в присутствии сублетальных доз метронидазола с их постепенным повышением (от 1 до 100 мг/мл) в течение 12-21 месяцев [3].

Общие подходы к терапии инфекции, вызванной резистентными штаммами Trichomonas vaginalis

Рекомендуемая тактика ведения пациентов с урогенитальным трихомониазом при неэффективности стандартной терапии представлена в таблице. Неэффективность повторного применения стандартных схем при хорошей комплаентности пациента в отсутствие возможности реинфекции с высокой степенью вероятности свидетельствует о резистентности вызвавшего инфекцию штамма Т. vaginalis к использованному препарату (или препаратам). Получение объективных данных о чувствительности возбудителя к 5-НИ позволяет подтвердить наличие резистентности, определить ее уровень и очертить круг ЛС, активных в отношении исследовавшегося штамма Т. vaginalis.

В целом терапия трихомонадной инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами возбудителя, сводится к следующим вариантам:
-изменение режима терапии метронидазолом (повышение дозы, увеличение длительности терапии, изменение пути введения и т. п.);
-применение других препаратов группы 5-НИ;
-применение ЛС других групп.

Необходимо отметить, что доказанной эффективностью при трихомонадной инфекции обладают только препараты группы 5-НИ, тогда как данные о положительном эффекте ЛС других групп являются разрозненными, противоречивыми и не позволяют рассматривать их в качестве адекватной терапевтической альтернативы 5-НИ. Кроме того, многие из них достаточно высокотоксичны, что ограничивает их применение.

Изменение режима терапии метронидазолом

Согласно рекомендациям ВОЗ, случаи трихомониаза, при которых стандартные схемы неэффективны, могут быть излечены высокими (часто удвоенными) дозами метронидазола с увеличением длительности терапии [9]. Эффективность подобного подхода объясняется невысоким в большинстве ситуаций уровнем устойчивости Т. vaginalis к метронидазолу и не превышает 80 % [3, 17]. Приведенная тактика не применима для эрадикации трихомонад с высоким уровнем резистентности, поскольку требуемые для ее преодоления дозы препарата токсичны.

При попытках уменьшения дозы метронидазола его комбинируют с ЛС, эффективность которых в лечении трихомониаза не доказана или подтверждается лишь эпизодическими клиническими наблюдениями [18], однако вопрос о целесообразности подобной тактики остается открытым. По мнению ряда авторов, внутривенное введение метронидазола в комбинации с его пероральным и нередко интравагинальным назначением позволяет снижать курсовую дозу и, соответственно, риск развития НЛР, но данная тактика также дискутабельна [11, 17].

Применение других препаратов группы 5-НИ

В терапии трихомонадной инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами Trichomonas vaginalis, широко используются другие 5-НИ. Все препараты указанной группы обладают аналогичным механизмом действия, различаются по фармакокинетическим параметрам и профилю безопасности. Хотя однотипный механизм действия обусловливает возможность развития перекрестной резистентности трихомонад к 5-НИ, она, тем не менее, является неполной и выявляется относительно редко [13]. Так, входе проведенного в 2004-2005 гг. исследования только 1 (0,8 %) из протестированных штаммов Т. vaginalis обладал устойчивостью низкого уровня к тинидазолу (МПК 50 мкг/мл), тогда как к метронидазолу были резистентны в различной степени 9,5 % изолятов [14].

Согласно как отечественным, так и международным рекомендациям, тинидазол является вторым после метронидазола препаратом выбора для терапии трихомонадной инфекции (см. таблицу). Показана эквивалентная, а в ряде случаев более высокая клиническая и микробиологическая эффективность тинидазола по сравнению с метронидазолом при однократном приеме препаратов в дозе 2 г [10].

Тинидазол обладает более длительным периодом полувыведения, чем метронидазол, и создает в тканях более высокие концентрации. При этом уровень препарата в отделяемом слизистой оболочки влагалища приближается к таковому в плазме крови, что свидетельствует о более эффективной доставке тинидазола в данную область по сравнению с метронидазолом [19]. МПК тинидазола в отношении Trichomonas vaginalis, в т. ч. резистентных к метронидазолу штаммов, ниже таковой для метронидазола, что проявляется клинической эффективностью меньших доз тинидазола и более редким развитием НЛР при его использовании [17]. Эффективность однократного приема тинидазола внутрь в дозе 2 г составляет 90-100 % при нерефрактерном урогенитальном трихомониазе [11]. При использовании высоких доз препарата (2-3 г внутрь и 1-1,5 г интравагинально в течение 14 дней) в терапии рефрактерного трихомониаза данный показатель достигает 92 % [20]. Таким образом, тинидазол можно считать одним из препаратов выбора при терапии инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами Т. vaginalis, однако необходимо учитывать возможность развития к нему перекрестной резистентности.

К числу других 5-НИ, которые потенциально можно использовать в терапии трихомонадной инфекции, относятся орнидазол, ниморазол, секнидазол, тернидазол и др. Отметим, что орнидазол и ниморазол одобрены ЦНИКВИ для лечения трихомонадной инфекции, в т. ч. ее осложненных и рецидивирующих форм [8]. Орнидазол и секнидазол подобно тинидазолу имеют более длительный период полувыведения по сравнению с метронидазолом. Ниморазол, напротив, элиминируется быстрее. Тем не менее препарат обладает выраженной антипротозойной активностью, поскольку два его основных метаболита более активны, чем метаболиты метронидазола.

Сравнительные исследования по использованию метронидазола и других 5-НИ при трихомонадной инфекции показали, что однократный прием большинства препаратов в дозе 1,5-2 г сопровождается хорошим клиническим эффектом при относительно благоприятном профиле безопасности [17]. Основным фактором, ограничивающим использование препаратов группы 5-НИ в терапии инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами Т. vaginalis, является возможность развития у возбудителя перекрестной резистентности.

Применение ЛС других групп

Актуальность вопроса об использовании препаратов, не относящихся к 5-НИ, в лечении трихомонадной инфекции обусловлена возможностью развития у трихомонад перекрестной устойчивости к нитроимидазолам. Некоторые из нижеприведенных ЛС применялись в терапии трихомониаза до внедрения в клиническую практику 5-НИ, клиническая эффективность ряда препаратов не исследовалась или не доказана, возможность применения других ограничивается их высокой токсичностью. Таким образом, несмотря на рекомендации, приведенные в отдельных публикациях, отсутствие доказательных данных об эффективности и безопасности препаратов, не принадлежащих к группе 5-НИ, в терапии трихомонадной инфекции, в т. ч. ее рефрактерных форм, не позволяет рекомендовать их использование у пациентов с данной патологией, за исключением случаев, когда другие терапевтические альтернативы исчерпаны.

Некоторой эффективностью при терапии трихомонадной инфекции обладают флуконазол, бутоконазол, гамицин, ацетарсол, паромомицин, фуразолидон, мебендазол, а также вакцина СолкоТриховак.

Флуконазол, бутоконазол. Некоторые азолы, в частности флуконазол и бутоконазол, обладают in vitro активностью в отношении Trichomonas vaginalis [21], однако данные об их эффективном использовании в клинической практике ограничены преимущественно комбинированной терапией с 5-НИ [18].

Гамицин. Этот ароматический полнен, сходный по структуре с амфотерицином В, обладает способностью индуцировать гибель Trichomonas vaginalis путем образования пор в цитоплазматической мембране, что приводит к вытеканию цитоплазмы и гибели клетки. В исследованиях in vitro показан бактерицидный эффект низких концентраций препарата в отношении как чувствительных, так и резистентных к метронидазолу штаммов Т. vaginalis. Гамицин в виде местных форм применяется в настоящее время в Индии для лечения трихомонадной инфекции, однако выраженная токсичность препарата ограничивает его широкое использование [22].

Ацетарсол. Этот антипротозойный препарат, представляющий собой органический дериват мышьяковой кислоты, ранее использовался в терапии трихомонадной инфекции, однако в настоящее время его применение не рекомендуется в связи с высокой токсичностью и низкой клинической эффективностью [23].

Паромомицин (мономицин). Эффективность местного применения паромомицина, антибиотика класса аминогликозидов, показана у 7 из 12 пациентов, инфицированных резистентными к метронидазолу штаммами Trichomonas vaginalis, однако тяжелые НЛР, такие как болезненность и изъязвление слизистых оболочек, ограничивают возможности клинического использования препарата [20].

Фуразолидон, мебендазол. Антипротозойный препарат фуразолидон и противогельминтное средство мебендазол в исследованиях in vitro проявляют высокую активность в отношении резистентных к метронидазолу штаммов Т. vaginalis, что свидетельствует о возможности их местного (в связи с довольно низкой системной биодоступностью) использования в терапии трихомонадной инфекции [24, 25]. В то же время описаны случаи клинической неэффективности мебендазола при трихомонадной инфекции, вызванной устойчивыми к метронидазолу штаммами возбудителя [26]. Кроме того, оба препарата обладают относительно высокой токсичностью [17].

СолкоТриховак. По мнению ряда авторов, в условиях роста резистентности трихомонад к 5-НИ вакцинация может стать одним из важных компонентов комплексной терапии рефрактерного трихомониаза. На сегодняшний день разработана только одна вакцина, активная в отношении Trichomonas vaginalis, - СолкоТриховак, которая была внедрена в клиническую практику в конце 1970-х гг. Она представляет собой лиофилизат инактивированных морфологически измененных (аберрантных) Lactobacillus acidophilus, выделенных из влагалища женщин, страдающих УГТ. Механизм действия вакцины заключается в индукции выработки антител против аберрантных лактобацилл. Поскольку микроорганизмы способны обмениваться поверхностными антигенами в пределах биоценоза, антитела к аберрантным лактобациллам проявляют некоторую активность и в отношении трихомонад. Эффект от использования вакцины связан, предположительно, не с прямым воздействием на Т. vaginalis, а с повышением неспецифической иммунной защиты, что приводит к уменьшению выраженности клинической симптоматики и способствует элиминации трихомонад [5, 17,27].

Хотя изначально вакцина рекомендовалась как средство профилактики и терапии трихомонадной инфекции, дальнейшие исследования поставили под сомнение эффективность ее использования в виде монотерапии при данной патологии. В то же время установлено, что применение СолкоТриховака в комбинации с 5-НИ при рефрактерном трихомониазе сопровождалось уменьшением клинических проявлений инфекции и позволяло снизить дозы препаратов [5, 17].

Заключение

Определение тактики ведения пациентов, страдающих трихомонадной инфекцией, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами возбудителя, до сих пор вызывает затруднения, поскольку 5-НИ остаются единственными средствами терапии трихомониаза с доказанной эффективностью. Невысокая эффективность и/или высокая токсичность ЛС других групп, в т. ч. применявшихся до появления 5-НИ, не позволяют рекомендовать их в настоящее время для использования при трихомонадной инфекции, за исключением случаев, когда другие терапевтические альтернативы исчерпаны. Сложившаяся ситуация диктует необходимость разработки новых эффективных антитрихомонадных препаратов, не принадлежащих к группе 5-НИ.

ЛИТЕРАТУРА
1. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1998;47:1-111.
2. Иванова M.A. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, в Российской Федерации: 2002-2004 годы// Клиническая дерматология и венерология. 2005. №4. С. 9-12.
3. Petrin D, Delgaty К, Shaft R, et al. Clinical and microbiological aspects of Trichomonas vaginalis. Clin Microbiol Rev 1998:11(2)300-17.
4. Трихомонадный вульвовагинит: клиника, диагностика и лечение // Consilium Medicum. 2004. № 7. С. 482-88.
5. Баткаев ЭЛ., Рюмин Д.В. Эффективность использования вакцины "СолкоТриховак" в лечении урогенитального трихомониаза у женщин и мужчин (клинико-лабораторное исследование)//РМЖ. 2002. №2. С. 68-73.
6. Падейская Е.Н. Препараты группы 5-нитрои-мидазола для лечения анаэробных и протозойных инфекций // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. № 4. С. 110-17
7 Минздрав РФ. Приказ № 173 от 28.02.2005 "Об утверждении стандарта медицинской помощи больным трихомонозом".
8. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи. Протоколы ведения больных, лекарственные средства / Под ред. А.А. Кубановой. М., 2003. 448 с.
9. Guidelines for the management of sexually transmitted infections. World Health Organization; 2003.
10. Centers for Disease Control and Prevention, Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR Recomm Rep 2006;55:1-94.
11. Schwebke JR, Burgess D. Trichomoniasis. Clin Microbiol Rev 2004;17(4):794-803.
12. Swygard H, Sena AC, Hobbs MM, et al. Trichomoniasis: clinical manifestations, diagnosis and management. Sex Transm Infect 2004,80 (2):9l-95.
13. Upcroft P, Upcroft JA. Drug targets and mechanisms of resistance in the anaerobic protozoa. Clin Microbiol Rev 2001;14(1):150-64.
14. Barrientes FJ, Lawing LF, Schwebke JR. Prevalence of Trichomonas vaginalis isolates showing resistance to metronidazole and tinidazole. 45th ICAAC, 2005; Washington. Abstr. 1-2234.
15. Kulda J. Trichomonads, hydrogenosomes and drug resistance. Int 1 Parasitol 1999;29(2): 199-212.
16. Dunne RL, Dunne LA, Upcroft P, et al. Drug resistance in the sexually transmitted parasitic protozoan Trichomonas vaginalis. Cell Res 2003; 13:239-49.
17. Cudmore SL, Delgaty KL, Hayward-McClelland SF, et al. Treatment of infections caused by metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis. Clin Microbiol Rev 2004;17(4):783-93.
18. Debbia EA, Campora U, Massaro 5. et al. In vitro activity of metronidazole alone and in combination with clotrimazole against clinical isolates of Trichomonas vaginalis. J Chemother 1996:8(2): 96-101.
19. Manes G, Balzano A. Tinidazole: from protozoa to Helicobacter pylori - the past, present and future of a nitroimidazole with peculiarities. Expert Rev Anti Infect Ther 2004;2(5):695-705.
20. SobelJD, NyirjesyP, Brown W. Tinidazole therapy for metronidazole-resistant vaginal trichomoniasis. Clin Infect Dis 2001;33(8):1341-46.
21. Bouree P, Issoire C. In vitro evaluation of the activity of butoconazole against Trichomonas vaginalis. Pathol Biol 1992;40(5):492-94.
22. Lushbaugh WB, deary ID, FinleyRW. Cytotoxicity of hamycin for Trichomonas vaginalis, HeLa and BHK-21. J Antimicrob Chemother 1995; 36(5):795-802.
23. Martindale: The complete drug reference. Edited by Sweetman S.C. 33rd ed. London: Pharmaceutical Press 2002:587.
24. Narcisi EM, Secor WE. In vitro effect of tinidazole and furazolidone on metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(5):1121-25.
25. Sears SD, O'Hare J. In vitro susceptibility of Trichomonas vaginalis to 50 antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother 1988,32(1): 144-46.
26. Pattman RS, SprottMS, KearnsAM, etal. Failure of mebendazole to cure trichomona! vaginitis resistant to metronidazole: case reports. Genitourin Med 1989;65(4):274-75.
27. Pavic R, Stojkovic L. Vaccination with SolcoTrichovac. Gynaekol Rundsch 1983;23:27-38.